2026年7月2日，Roche 公布了 III 期 Krascendo-1 研究的顶线结果——divarasib 在既往经治 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌（NSCLC）中，头对头对比已上市的两款一代 KRAS G12C 抑制剂（Amgen 的 Lumakras / sotorasib 和 BMS 的 Krazati / adagrasib），在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）上均取得了统计学显著改善。

这是全球首个 KRAS G12C 抑制剂之间的随机头对头 III 期阳性结果。尽管完整数据尚未公开，仅凭"直接击败两个已获批竞品"这一命题本身，已足以重写 KRAS G12C 赛道的竞争地图。

一、Krascendo-1：试验设计与核心结果

Krascendo-1 是一项全球多中心、随机、开放标签 III 期试验，纳入 338 名既往经治的 KRAS G12C 突变晚期或转移性 NSCLC 患者。患者随机接受 divarasib（每日一次）或研究者选择的已获批一代 KRAS G12C 抑制剂——sotorasib（每日一次，Amgen Lumakras）或 adagrasib（每日两次，BMS Krazati）。

研究设计上，这一"双对照臂"的结构本身就传递了一个信号：Roche 不是来分一杯羹的，是来掀桌子的。

主要终点为独立盲态中心评估（BICR）的 PFS。Roche 宣布 divarasib 达到了"具有临床意义且统计学显著的"PFS 改善（原文措辞：clinically meaningful and statistically significant improvements）。关键次要终点 OS 在期中分析时即达到统计学显著性——这个细节格外值得关注：在以耐药快速进展著称的 KRAS G12C 突变 NSCLC 中，越过 PFS 直接打出 OS 获益，在头对头设计中极其罕见。安全性方面，未出现新的安全性信号，大多数治疗相关不良事件"可控且可逆"。

但 Roche 并未披露具体的 HR 值、中位 PFS/OS 数值、缓解率、缓解持续时间及任何亚组分层数据。公司表示将在即将召开的医学会议上公布完整数据。

换句话说——现在我们知道 divarasib 赢了，但"赢了多少"仍是一个待解的谜。

二、为什么这个结果值得"分水岭"三个字

1. 头对头：从间接比较到直接对决

在 KRAS G12C 领域，此前所有的证据都是碎片化的。

2021年，Amgen 的 sotorasib（Lumakras）基于单臂 CodeBreaK 100 研究获 FDA 加速批准，成为全球首个获批的 KRAS 抑制剂。同年启动的确认性 III 期 CodeBreaK 200——全球首个 KRAS G12C 随机 III 期——在 2023 年读出结果：sotorasib 对比多西他赛，PFS HR 0.66，中位 PFS 分别为 5.6 个月和 4.5 个月。OS 未达标。

2022 年，BMS 收购的 Krazati（adagrasib，来自 Mirati 公司 $48 亿收购案）基于单臂 KRYSTAL-1 数据获批。其确认性 III 期 KRYSTAL-12 后续同样交出 PFS 阳性、OS 阴性的答卷。

两款药物的 PFS 改善最多在 1 个月左右，且 OS 均未达显著性。这给后来者留下了巨大的"可比性"空白——既然前两名都没打出 OS 获益，谁的 PFS 优势是真实的？谁的毒性更低？谁的耐药更慢？

Krascendo-1 第一次用随机对照给出了答案：divarasib 不仅 PFS 赢了，OS 也赢了。而且赢的对象不是化疗，是另外两个已经获批的 KRAS G12C 抑制剂。

2. KRAS：从"不可成药"到三代同堂

KRAS 基因被发现于20世纪80年代，但由于其蛋白表面缺少可结合小分子的深口袋结构，KRAS 在长达近40年的时间里一直被贴上"不可成药"的标签。

转机出现在 2013 年，Shokat 实验室发现了 G12C 突变体上存在一个可被共价抑制剂锁定的半胱氨酸残基。随后 Amgen 和 Mirati 几乎同时推进各自的候选分子进入临床，将这个学术突破转化为药物现实。2021 年 sotorasib 的获批标志着"KRAS 可成药时代"的到来。

如今，sotorasib、adagrasib 是第一代，divarasib——基于 Roche 公开的临床前数据，在效力和选择性上均设计为优于前两者的下一代分子——即将成为"第二代"的标杆。而在三代管线上，Revolution Medicines 的 pan-RAS（非 G12C 选择性的多重 RAS 抑制剂）也已完成 III 期入组。

Krascendo-1 的意义在于：它不是验证"KRAS 能否继续打"，而是验证"能不能比现在的打得更好"。它把讨论从可行性推进到了优劣性。

3. 这只是第一枪

Krascendo-1 针对的是二线治疗。但 Roche 对 divarasib 的布局远超二线：

|研究|方案|人群| |-|-|-| |Krascendo-1|divarasib 单药 vs sotorasib/adagrasib|既往经治 KRAS G12C NSCLC（二线）| |Krascendo-2|divarasib + Keytruda vs Keytruda + 化疗|初治 KRAS G12C NSCLC（一线）| |Krascendo-3|divarasib 辅助治疗 vs 免疫治疗/观察|切除术后 II–IIIB 期 KRAS G12C NSCLC|

Jefferies 分析师 Michael Leuchten 在报告中写道：二线市场规模约 10–20 亿瑞士法郎（约 $12–25 亿），而一线市场的收入机会高达 50 亿瑞士法郎（约 $62 亿）。

Krascendo-2——divarasib 联合 Keytruda 的去化疗一线方案——才是真正的决定之战。如果 Krascendo-2 同样阳性，意味着 KRAS G12C 突变 NSCLC 的一线标准将从化疗+免疫全面转向靶向+免疫，Lumakras 和 Krazati 在二线的市场份额也将受到更剧烈的挤压。

三、数据缺口：赢是赢了，但赢了多少？

此处必须保持审慎。Roche 使用了"临床意义"和"统计学显著"两个最高等级措辞，但拒绝公布具体数据。这既可能是出于医学会投稿排他期规则的合规考虑，也可能暗示 PFS 改善的绝对幅度或许没有市场期待的那样震撼。

理性预期几条基准线：

  • 如果 divarasib 相较竞品的 PFS HR 在 0.6–0.7 之间且中位 PFS 超过 8 个月——足以确立二线首选地位。

  • 如果 OS HR 在 0.7 以下——鉴于此前两款药物在各自 III 期中均未打出 OS 获益，divarasib 将成为唯一一个有 OS 证据的 KRAS G12C 抑制剂，FDA 完全批准几乎板上钉钉。

  • 如果 PFS 改善幅度较小（HR > 0.75）——商业化前景将大幅收窄，因为新进入者需要足够强的区分度才能撬动处方惯性。

此外，待解的临床核心问题还包括：（1）divarasib 在脑转移患者中的活性？（2）对 STK11/KEAP1 共突变亚组——公认的 KRAS 抑制剂难治人群——是否仍然保持优势？（3）三代 pan-RAS 抑制剂上市后，divarasib 在二线的位置是否会被压缩？

四、商业图景：Lumakras 和 Krazati 的城墙开始松动

Amgen Lumakras 2025 年全球销售额约 $3.5 亿（其中美国市场约 $2.5 亿）。BMS Krazati 由于上市较晚且适应症范围更窄，销售额更低。两款药物合计占每年的 KRAS G12C NSCLC 二线市场体量远未达到饱和——真实世界中大量符合生物标志物条件的患者并未接受检测和精准治疗，就诊可及性、支付和医生教育都存在缺口。

divarasib 的"OS 改善"如果坐实，将成为临床指南修订的强催化剂——NCCN 指南在证据等级上对 OS 获益的权重大于单纯的 PFS。一旦二线市场打开，Roche 将直接挤占 Amgen 和 BMS 的份额，而后者几乎没有可用于反制的二线数（两款药均已在各自确认性 III 期中未达到 OS 终点）。

对 BMS 而言，Krascendo-1 的结果格外刺痛。2023 年 BMS 以 $48 亿收购 Mirati，核心标的正是 adagrasib。如今 divarasib 在头对头中击败 adagrasib——而 divarasib 甚至尚未获批——让这宗收购的投资逻辑面临严峻质疑。

五、结语

Krascendo-1 的阳性顶线结果锁定了 divarasib 作为 KRAS G12C 抑制剂"最优选"的初步证据，但判定终局还为时过早。

这一事件的真正分量取决于三个后续变量：① 完整数据的发布——尤其是 OS 的具体改善幅度和亚组分布；② Krascendo-2 的一线结果——那才是定义"标准治疗"的决定性战场；③ 监管部门的态度——FDA 是否会基于头对头 OS 获益和已有的突破性疗法资格快速批准？

对从业者而言，此刻最合理的姿态是：承认 divarasib 在二线已建立优效性证据，同时等待更多数据来量化这种优势的临床和商业意义。

KRAS 靶向治疗的竞争逻辑正在从"有没有药"转向"哪个药更好"——Krascendo-1 是这一转向的第一个实证锚点。

本文基于 Roche 于 2026 年 7 月 2 日发布的官方新闻稿撰写。完整数据将在后续医学会议上公布，届时将更新分析。